星空体育app·化学药品注册分类申报全面进入CTD时代

　　根据2015年11月6日CFDA发布的《关于征求化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿)意见的公告》(2015年第220号)，对于申请按照新注册分类及技术要求开展审评审批的化学药品注册申请，设立绿色通道，按新标准补交费用后，不再补交技术资料，加快审评审批，符合要求的，批准上市，不符合要求的，不再要求补充资料，直接不予批准。该征求意见稿有加快审评审批等利好，业内化学药品注册分类改革工作方案的正式出台满怀期待。

　　刚刚于5月4日出台的化学药品注册分类申报资料标准，让业界经历了大约半年的等待。2016年3月4日，CFDA发布《关于化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)。根据公告，化学药品注册分类改革工作方案自公告发布之日即3月4日起实施。但是，该改革方案并没有包括申报资料要求等细节执行内容。

　　直到5月4日，《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号)发布。近半年的等待终于结束。

　　在这半年的等待中，化学新药1类由于法规的变化并不是非常大，而且资料仍然可以增补，因此相关的申报数量变化不大;变化最大的是化学药3.1类、5类和6类的申报。根据咸达数据V3.2,2016年才申报的化学药3.1类受理号仅18个，6类的仅4个，5类的才2个。

　　化学药品注册分类申报资料标准的出台，注册申报的低迷状态将有望改变，但由于试验和资料的准备需要一定的时间，预计这个状态的改变最快也要今年年终才能出现。申报受理号数减少，将有利于总局解决药品注册申请积压问题。

　　与化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿)中是根据新注册分类每一类别都分别制作申报资料要求不同，化学药品新注册分类申报资料要求(试行)将申报资料分成两类：“注册分类1、2、3、5.1类”与“注册分类4、5.2类”使用两种不同的申报资料。

　　这两类的区别主要在于临床试验方面，“注册分类4、5.2类”更注重的是生物等效性试验方面的报告。

　　值得注意的是，试行方案提出注册分类3类的药品可根据对临床试验文献资料的评价情况，结合现行法规要求，具有良好临床数据基础的，临床试验计划所需的数量可以适当减少;但是，临床试验数据基础薄弱或缺乏的，需要按照新药技术要求，通过临床试验和/或非临床试验研究药物的有效性和安全性等。对于注册分类3类的口服固体制剂，临床试验申请前必须完成生物等效性研究。

　　无论是征求意见稿还是试行稿，CFDA都在推动通用技术文件(Common Technical Document，简称CTD)格式电子文档在化学药品注册申报的运用。

　　CTD此前主要是用在仿制药的药学部分和生物等效性部分。现在，无论是“注册分类1、2、3、5.1类”，还是“注册分类4、5.2类”，申报资料的药学部分都要上CTD。“注册分类4、5.2类”的生物等效性研究部分同样要求CTD格式文档。

　　在2007年版的《药品注册管理办法》中，资料项目4“对主要研究结果的总结及评价”主要为申请人对主要研究结果进行总结，要求申请人从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。在征求意见稿中，此部分不做要求。

　　而在试行稿中，本部分对应的为“自评估报告”，除了申请人对主要研究结果进行的总结外，增加了申请人“判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请”部分。要求申请人建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。此外，申请人还要提交研究资料相应的自查报告。也就是说，这不仅仅是以前的“资料项目4”项目总结，还有带有保证书意义的自我判断，预计网传的药品注册专员将要对此保证做担保。

　　无论是2007年版的《药品注册管理办法》，还是征求意见稿，都没有“上市许可人信息”部分。而试行稿针对药品上市许可持有人制度的试点区域，增设了项目5。

　　根据《药品上市许可持有人制度试点方案》，符合试点行政区域、试点品种范围和申请人条件，申请成为药品上市许可持有人的申请人，要提交资质证明性文件和药品质量安全责任承担能力相关文件。无论是申请临床试验的科研人员还是申请药品上市的药品研发机构或科研人员，除了要提交相关的责任承诺书，还要提交与担保人签订的担保协议，或提交与保险机构签订的保险合同。但是，目前保险机构是否有相关险种仍存疑。

　　项目6原研药品信息同样是新增部分，没有在此前的版本上看过，仅针对注册分类2、3、5类。原研药品的定义再一次重申，为“境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品”。

　　除了提交药品通用名称、英文名称、商品名、剂型、规格、包装规格、持证公司及地址、生产厂及地址、首次上市国家及时间、其他上市国家、是否已进口中国、进口注册证号、首次批准的时间、注册标准号、对照用原研药品、产品批号、产品效期、贮存条件等信息之外，还要求以附件形式提供合法来源证明(购货、赠送证明等)、实物照片、原研上市证明文件、说明书、质量标准(如有，请提供)、检验报告等。值得注意的是，“质量标准”变成非硬性规定。

　　“注册分类1、2、3、5.1类”首次新增项目29“数据管理计划、统计分析计划”，项目33“临床试验数据库电子文件(原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件)”和项目34“数据管理报告、统计分析报告”部分。这是CFDA首次将数据管理和统计分析在临床试验资料中占有那么高的比重。从临床自查来看，试验数据的真实性与完整性一再被强调。相关项目的增设可见CFDA对临床数据分析的重视。

　　值得关注的是试行稿对数据管理计划、统计分析计划、临床试验数据库电子文件、数据管理报告、统计分析报告有明确定义。原文如下：

　　数据管理计划是指由临床试验的数据管理人员依据临床试验方案书写的一份详细、全面地规定并记录临床试验的数据管理任务的独立文件，内容包括人员角色、工作内容、操作规范等。

　　统计分析计划是指包括试验涉及的全部统计学考虑的一份独立文件，应比试验方案中描述的分析要点具有更多技术细节，且具有实际的可操作性。

　　临床试验数据库电子文件是指经试验相关人员盲态审核后锁定的原始数据库及数据库所用变量代码的说明，以及统计分析中衍生新建的分析数据库及其所用变量代码的说明。包括原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件。

　　数据管理报告是指临床试验结束后，由临床试验的数据管理人员撰写的试验数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现形式。

　　国务院2015年8月18日《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》提及，“实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”。

　　2016年1月12日，CFDA发布《关于征求药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求(征求意见稿)意见的公告》(2016年第3号)，内有直接接触药品的包装系统和药用辅料的资料要求，但并没有提及相关申请流程如何一并审评审批。

　　而在试行稿中，“注册分类1、2、3类证明性文件”和“注册分类4类证明性文件”都要求直接接触药品的包装材料和容器与辅料提供注册证资质和辅料的合法来源证明文件，辅料的合法来源文件是本次试行稿新增的内容。试行稿并没有看到包装材料、药用辅料关联审评审批的具体条文，这说明药包材和药用辅料关联审评审批制度的相关细则仍有待落实。

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